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In der Lunge produziertes Melatonin verhindert eine Infektion durch neuartiges Coronavirus

Das Hormon wirkt als Barriere gegen SARS-CoV-2 und blockiert die Expression von Genen, die für Proteine ​​in Zellen kodieren, die als dienen…

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Laut einer Studie von Forschern der Universität von São Paulo wirkt das Hormon als Barriere gegen SARS-CoV-2 und blockiert die Expression von Genen, die Proteine ​​in Zellen codieren, die als virale Eintrittspunkte dienen

Von Elton Alisson | Agência FAPESP – In der Lunge synthetisiertes Melatonin wirkt als Barriere gegen SARS-CoV-2 und verhindert die Expression von Genen, die für Proteine ​​in Zellen wie residenten Makrophagen in der Nase und in den Lungenalveolen kodieren, sowie von Epithelzellen, die die Alveolen auskleiden Einstiegspunkte für den Virus. Das Hormon verhindert daher die Infektion dieser Zellen durch das Virus und hemmt die Immunantwort, so dass das Virus einige Tage in den Atemwegen verbleibt und schließlich einen anderen Wirt findet.

Die Entdeckung von Forschern der Universität von São Paulo (USP) in Brasilien hilft zu verstehen, warum manche Menschen nicht infiziert sind oder keine Symptome von COVID-19 zeigen, selbst wenn sie durch RT-PCR zuverlässig als Träger des Virus diagnostiziert werden. Darüber hinaus bietet es die Aussicht auf eine nasale Verabreichung von Melatonin in Tropfen oder als Spray, um die Entwicklung von Krankheiten bei prä-symptomatischen Patienten zu verhindern.

Präklinische und klinische Studien werden erforderlich sein, um die therapeutische Wirksamkeit von Melatonin gegen das Virus nachzuweisen, betonen die Forscher in einem Artikel über die Studie, der in der Zeitschrift Melatonin Research veröffentlicht wurde.

Die Studie wurde von FAPESP unterstützt.

"Wir haben gezeigt, dass in der Lunge produziertes Melatonin als Barriere gegen SARS-CoV-2 wirkt, das Eindringen des Virus in das Epithel verhindert, das Immunsystem aktiviert und die Produktion von Antikörpern auslöst", so Regina Pekelmann Markus, Professorin am USP Institute of Biosciences (IB) und Hauptforscher für das Projekt, sagte Agência FAPESP.

"Dieser Wirkungsmechanismus von Lungenmelatonin muss auch andere Atemwegsviren wie Influenza betreffen", fügte sie hinzu.

Markus begann in den 1990er Jahren mit der Erforschung von Melatonin. In einer Studie mit Nagetieren zeigte sie, dass das Hormon, das nachts von der Zirbeldrüse im Gehirn produziert wird, um dem Organismus mitzuteilen, dass das Tageslicht verschwunden ist und sich auf den Schlaf vorbereiten sollte, in anderen Organen wie der Lunge produziert werden kann.

In einer Studie mit Nagetieren, die Anfang 2020 im Journal of Pineal Research veröffentlicht wurde, zeigten Markus und Mitarbeiter, dass im Lungenluftraum ansässige Makrophagen Verschmutzungspartikel absorbieren (phagozytieren). Dieser aggressive Reiz induzierte die Produktion von Melatonin und anderen Molekülen durch die Makrophagen, verschlang die Partikel in der von den Tieren eingeatmeten Luft und stimulierte die Schleimbildung, den Husten und den Auswurf, um die Partikel aus den Atemwegen auszutreiben.

Als sie die Melatoninsynthese durch residente Makrophagen blockierten, beobachteten die Forscher, dass die Partikel in den Blutkreislauf gelangten und sich im gesamten Organismus ausbreiteten und sogar in das Gehirn eindrangen.

Basierend auf der Feststellung, dass in der Lunge produziertes Melatonin die Eintrittspunkte für Partikel aufgrund von Luftverschmutzung verändert, beschlossen Markus und Mitarbeiter zu untersuchen, ob das Hormon in Bezug auf SARS-CoV-2 dieselbe Funktion erfüllt. "Wenn ja, wäre das Virus nicht in der Lage, an Zellen an den ACE-2-Rezeptor zu binden, in das Epithel einzudringen und den Organismus zu infizieren", sagte Markus.

Analyse der Genexpression

Um diese Hypothese zu testen, analysierten die Forscher 455 in der Literatur assoziierte Gene mit COVID-19-Komorbiditäten, Wechselwirkungen zwischen SARS-CoV-2 und menschlichen Proteinen sowie virale Eintrittspunkte. Die Gene wurden in Studien identifiziert, die unter anderem von Helder Nakaya, Professor an der USP School of Pharmaceutical Sciences (FCF) und Mitautor der Studie über Lungenmelatonin, durchgeführt wurden.

Aus dieser Gruppe von Genen wählten sie 212 Gene aus, die am Eintritt viraler Zellen, am intrazellulären Verkehr, an der mitochondrialen Aktivität sowie an Transkriptions- und Posttranslationsprozessen beteiligt sind, um eine physiologische Signatur von COVID-19 zu erstellen.

Mithilfe von RNA-Sequenzierungsdaten, die aus einer öffentlichen Datenbank heruntergeladen wurden, quantifizierten sie das Expressionsniveau der 212 COVID-19-Signaturgene in 288 Proben aus gesunden menschlichen Lungen.

Anschließend korrelierten sie diese Genexpressionsniveaus mit einem Genindex, der die Fähigkeit der Lunge zur Synthese von Melatonin (MEL-Index) basierend auf ihrer Analyse der Lunge bei gesunden Nagetieren schätzte. Sie fanden heraus, dass je niedriger der Index, desto höher das Expressionsniveau von Genen ist, die Proteine ​​für residente Makrophagen und Epithelzellen codieren.

Der Index korrelierte auch negativ mit Genen, die Proteine ​​im Zellrezeptor CD147, einem viralen Eintrittspunkt in Makrophagen und anderen Immunzellen, modifizieren, was darauf hinweist, dass eine normale Lungenmelatoninproduktion ein natürlicher Schutz gegen das Virus sein kann.

Die Ergebnisse wurden durch drei statistische Techniken bestätigt: den Pearson-Test, der den Grad der linearen Korrelation zwischen zwei Variablen misst; eine Gen-Set-Anreicherungsanalyse; und ein Netzwerkanalysetool, das die Verbindungen zwischen den am meisten exprimierten Genen abbildet, um den gleichen Satz von Genen in verschiedenen Zuständen zu vergleichen. Letzteres wurde von Marcos Buckeridge, Professor an der IB-USP und Mitautor der Studie, entwickelt.

„Wir haben festgestellt, dass bei einem hohen MEL-Index die Eintrittspunkte für das Virus in der Lunge geschlossen waren und bei einem niedrigen MEL-Index diese„ Türen “geöffnet waren. Wenn die Türen geschlossen sind, wandert das Virus eine Zeit lang im Lungenluftraum herum und versucht dann, auf der Suche nach einem anderen Wirt zu fliehen “, sagte Markus.

Da Lungenmelatonin die Transkription dieser Gene hemmt, die für Proteine ​​für virale Eintrittspunktzellen kodieren, könnte die Anwendung von Melatonin in Form von Tropfen oder Spray direkt in die Lunge das Virus blockieren. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu beweisen, dass dies tatsächlich der Fall ist, stellen die Forscher jedoch fest.

Eine andere Idee könnte darin bestehen, den MEL-Index, die Lungenmelatonin-Metrik, als prognostischen Biomarker zum Nachweis asymptomatischer Träger von SARS-CoV-2 zu verwenden.

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Über die São Paulo Research Foundation (FAPESP)

Die São Paulo Research Foundation (FAPESP) ist eine öffentliche Einrichtung mit dem Ziel, wissenschaftliche Forschung in allen Wissensbereichen durch die Vergabe von Stipendien, Stipendien und Zuschüssen an Forscher zu unterstützen, die mit Hochschul- und Forschungseinrichtungen im brasilianischen Bundesstaat São Paulo verbunden sind. FAPESP ist sich bewusst, dass die beste Forschung nur durch die Zusammenarbeit mit den besten Forschern auf internationaler Ebene erreicht werden kann. Aus diesem Grund hat sie Partnerschaften mit Finanzierungsagenturen, Hochschulen, privaten Unternehmen und Forschungseinrichtungen in anderen Ländern geschlossen, die für die Qualität ihrer Forschung bekannt sind, und Wissenschaftler, die durch ihre Zuschüsse finanziert werden, ermutigt, ihre internationale Zusammenarbeit weiterzuentwickeln. Sie können mehr über FAPESP unter http://www.fapesp.br/en erfahren und die Nachrichtenagentur FAPESP unter http://www.agencia.fapesp.br/en besuchen, um über die neuesten wissenschaftlichen Durchbrüche auf dem Laufenden zu bleiben viele Programme, Auszeichnungen und Forschungszentren. Sie können auch die Nachrichtenagentur FAPESP unter http://agencia.fapesp.br/subscribe abonnieren.

Source: https://bioengineer.org/melatonin-produced-in-the-lungs-prevents-infection-by-novel-coronavirus/

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Reduzierte mikrobielle Stabilität in Verbindung mit dem Kohlenstoffverlust des Bodens in der aktiven Schicht unter alpinem Permafrostabbau

Quelle: Chinesische NIEER-Forscher haben kürzlich Zusammenhänge zwischen der Verringerung der mikrobiellen Stabilität und dem Kohlenstoffverlust des Bodens im Wirkstoff entdeckt…

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Chinesische Forscher haben kürzlich Zusammenhänge zwischen der Verringerung der mikrobiellen Stabilität und dem Kohlenstoffverlust im Boden in der aktiven Schicht des degradierten alpinen Permafrostbodens auf dem Qinghai-Tibet-Plateau (QTP) entdeckt.

Die Forscher um Prof. CHEN Shengyun vom Northwest Institute of Eco-Environment and Resources (NIEER) der Chinese Academy of Sciences (CAS) und XUE Kai von der University of Chinese Academy of Sciences führten eine gemeinsame tiefgreifende Analyse durch von mikrobiellen Bodengemeinschaften und ihren Netzwerken des gemeinsamen Auftretens in der aktiven Permafrostschicht entlang eines ausgedehnten Gradienten der Permafrostdegradation.

Das QTP umfasst die weltweit größte Ausdehnung von Hochgebirgspermafrost. Dieser Permafrost unterscheidet sich vom Permafrost hoher Breiten und speichert massiven Bodenkohlenstoff. Ein oft ignoriertes Merkmal von Permafrost ist, dass der Kohlenstoffspeicher in der aktiven Schicht des Bodens im Vergleich zu tieferen Schichten aktiver und direkter vom Klimawandel betroffen ist.

Ausgelöst durch die Klimaerwärmung kann die Degradation des Permafrostbodens die Kohlenstoffstabilität des Bodens verringern und einen massiven Kohlenstoffverlust verursachen, was zu einer positiven Kohlenstoff-Klima-Rückkopplung führt. Die mikrobiell vermittelten Mechanismen für den Kohlenstoffverlust aus der aktiven Bodenschicht in degradiertem Permafrost sind jedoch noch unklar.

In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass der Abbau des alpinen Permafrosts die Stabilität der mikrobiellen Gemeinschaften der aktiven Schicht verringert, was durch eine erhöhte Empfindlichkeit der mikrobiellen Zusammensetzung gegenüber Umweltveränderungen, destabilisierende Netzwerkeigenschaften und eine verringerte Widerstandsfähigkeit gegen Knoten- oder Kantenangriffe des mikrobiellen Netzwerks belegt wird.

Sie entdeckten, dass der Verlust von organischem Kohlenstoff im Boden in stark degradiertem Permafrost mit einer erhöhten mikrobiellen Unähnlichkeit verbunden ist, was möglicherweise zu einer positiven Kohlenstoffrückkopplung im alpinen Permafrost auf dem QTP beiträgt.

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Die Ergebnisse wurden in PNAS in einem Artikel mit dem Titel „Reduzierte mikrobielle Stabilität in der aktiven Schicht ist verbunden mit Kohlenstoffverlust unter alpinem Permafrostabbau“ veröffentlicht.

Diese Forschung wurde von der National Natural Science Foundation of China, dem Strategic Priority Research Program (A) von CAS und dem Second Tibetan Plateau Scientific Expedition and Research Program finanziell unterstützt.

Ausgelöst durch die Klimaerwärmung kann die Degradation des Permafrostbodens die Kohlenstoffstabilität des Bodens verringern und einen massiven Kohlenstoffverlust verursachen, was zu einer positiven Kohlenstoff-Klima-Rückkopplung führt. Die mikrobiell vermittelten Mechanismen für den Kohlenstoffverlust aus der aktiven Bodenschicht in degradiertem Permafrost sind jedoch noch unklar.

Source: https://bioengineer.org/reduced-microbial-stability-linked-to-soil-carbon-loss-in-active-layer-under-alpine-permafrost-degra/

reduzierte-mikrobielle-stabilität-in-verbindung-mit-dem-kohlenstoffverlust-des-bodens-in-der-aktiven-schicht-unter-alpinem-permafrostabbau

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SNMMI Image of the Year: PET-Bildgebung misst kognitive Beeinträchtigungen bei COVID-19-Patienten

Quelle: G Blazhenets et al., Klinik für Nuklearmedizin, Medizinisches Zentrum – Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Universität…

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Bild: G Blazhenets et al., Klinik für Nuklearmedizin, Medizinisches Zentrum – Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg.

Reston, VA – Die Auswirkungen von COVID-19 auf das Gehirn können mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) genau gemessen werden, so die auf der Jahrestagung 2021 der Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) vorgestellten Forschungsergebnisse. In der Studie wurden bei neu diagnostizierten COVID-19-Patienten, die stationär behandelt und einer PET-Untersuchung des Gehirns unterzogen wurden, Defizite in der neuronalen Funktion und begleitende kognitive Beeinträchtigungen festgestellt, und bei einigen bestand diese Beeinträchtigung sechs Monate nach ihrer Diagnose. Die detaillierte Darstellung von Bereichen kognitiver Beeinträchtigung, neurologischer Symptome und Vergleich der Beeinträchtigung über einen Zeitraum von sechs Monaten wurde von SNMMI zum Bild des Jahres 2021 gewählt.

Jedes Jahr wählt SNMMI ein Bild aus, das die vielversprechendsten Fortschritte auf dem Gebiet der Nuklearmedizin und der molekularen Bildgebung am besten veranschaulicht. Die hochmodernen Technologien, die in diesen Bildern erfasst werden, zeigen die Fähigkeit, die Patientenversorgung zu verbessern, indem sie Krankheiten erkennen, die Diagnose unterstützen, das klinische Vertrauen verbessern und eine Möglichkeit zur Auswahl geeigneter Behandlungen bieten. In diesem Jahr wurde das SNMMI Henry N. Wagner, Jr., Image of the Year aus mehr als 1.280 eingereichten Abstracts ausgewählt und von Gutachtern und der Vereinsführung abgestimmt.

„Mit fortschreitender SARS-CoV-2-Pandemie wird immer deutlicher, dass neurokognitive Langzeitfolgen nicht nur bei schweren COVID-19-Fällen auftreten, sondern auch bei leichten und mittelschweren Fällen. Neurokognitive Defizite wie Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen und kognitive Probleme können weit über die Akutphase der Erkrankung hinaus bestehen“, sagt Ganna Blazhenets, PhD, Postdoktorandin für Medizinische Bildgebung am Universitätsklinikum Freiburg in Freiburg.

Um kognitive Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit COVID-19 zu untersuchen, führten die Forscher eine prospektive Studie an kürzlich diagnostizierten COVID-19-Patienten durch, die eine stationäre Behandlung wegen nicht-neurologischer Beschwerden benötigten. Eine kognitive Bewertung wurde durchgeführt, gefolgt von einer Bildgebung mit 18F-FDG-PET, wenn mindestens zwei neue neurologische Symptome vorhanden waren. Durch den Vergleich von COVID-19-Patienten mit Kontrollen stellte die Freiburger Gruppe ein COVID-19-bezogenes Kovarianzmuster des Hirnstoffwechsels mit den deutlichsten Abnahmen in kortikalen Regionen fest. Patientenübergreifend zeigte die Ausprägung dieses Musters eine sehr hohe Korrelation mit der kognitiven Leistung der Patienten.

Sechs Monate nach der Erstdiagnose von COVID-19 wurde eine PET-Follow-up-Bildgebung durchgeführt. Die bildgebenden Ergebnisse zeigten bei den meisten Patienten eine signifikante Verbesserung der neurokognitiven Defizite, begleitet von einer fast vollständigen Normalisierung des Hirnstoffwechsels.

„Wir können eindeutig feststellen, dass aufgrund der Ergebnisse dieser Studie bei den meisten COVID-19-Patienten eine signifikante Erholung der regionalen neuronalen Funktion und Kognition eintritt. Es ist jedoch wichtig, die Hinweise auf länger anhaltende Defizite der neuronalen Funktion und begleitende kognitive Defizite zu erkennen, die bei einigen Patienten sechs Monate nach Manifestation der Krankheit noch messbar sind“, sagte Blazhenets. „Daher sollten Post-COVID-19-Patienten mit anhaltenden kognitiven Beschwerden einem Neurologen vorgestellt und möglicherweise kognitiven Rehabilitationsprogrammen zugeteilt werden.“

„18F-FDG PET ist ein etablierter Biomarker für neuronale Funktionen und neuronale Schädigungen“, sagte Umar Mahmood, MD, PhD, der Vorsitzende des Wissenschaftlichen Programmausschusses von SNMMI. „Wie das Bild des Jahres gezeigt hat, kann es angewendet werden, um neuronale Korrelate des kognitiven Verfalls bei Patienten nach COVID-19 zu entschlüsseln. Da die 18F-FDG-PET weit verbreitet ist, kann sie daher bei der diagnostischen Aufarbeitung und Nachsorge bei Patienten mit anhaltender kognitiver Beeinträchtigung nach COVID-19 hilfreich sein.“

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Zusammenfassung 41. „Veränderte regionale zerebrale Funktion und ihre Assoziation mit kognitiver Beeinträchtigung bei COVID 19: Eine prospektive FDG-PET-Studie.“ Ganna Blazhenets, Johannes Thurow, Lars Frings und Philipp Meyer, Klinik für Nuklearmedizin, Medizinisches Zentrum – Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg, Freiburg, Deutschland; Nils Schroeter, Tobias Bormann, Cornelius Weiller, Andrea Dressing und Jonas Hosp; Klinik für Neurologie und Klinische Neurowissenschaften, Medizinisches Zentrum – Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg, Freiburg, Deutschland; und Dirk Wagner, Klinik für Innere Medizin, Medizinisches Zentrum – Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg, Freiburg, Deutschland.

Alle Abstracts der SNMMI-Jahrestagung 2021 finden Sie online unter https://jnm.snmjournals.org/content/62/supplement_1.

Über die Gesellschaft für Nuklearmedizin und Molekulare Bildgebung

Die Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) ist eine internationale wissenschaftliche und medizinische Organisation, die sich der Weiterentwicklung der Nuklearmedizin und der molekularen Bildgebung verschrieben hat Ergebnisse.

Die Mitglieder von SNMMI setzen den Standard für die molekulare Bildgebung und die nuklearmedizinische Praxis, indem sie Leitlinien erstellen, Informationen durch Zeitschriften und Tagungen austauschen und sich für wichtige Themen einsetzen, die die Forschung und Praxis der molekularen Bildgebung und Therapie beeinflussen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.snmmi.org.

„Mit fortschreitender SARS-CoV-2-Pandemie wird immer deutlicher, dass neurokognitive Langzeitfolgen nicht nur bei schweren COVID-19-Fällen auftreten, sondern auch bei leichten und mittelschweren Fällen. Neurokognitive Defizite wie Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen und kognitive Probleme können weit über die Akutphase der Erkrankung hinaus bestehen“, sagt Ganna Blazhenets, PhD, Postdoktorandin für Medizinische Bildgebung am Universitätsklinikum Freiburg in Freiburg.

Source: https://bioengineer.org/snmmi-image-of-the-year-pet-imaging-measures-cognitive-impairment-in-covid-19-patients/

snmmi-image-of-the-year:-pet-bildgebung-misst-kognitive-beeinträchtigungen-bei-covid-19-patienten

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Wissenschaftler zeigen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung von Mukoviszidose

Wissenschaftler unter der Leitung der Forscher der UNC School of Medicine, Silvia Kreda, Ph.D., und Rudolph Juliano, Ph.D., entwickelten eine verbesserte Oligonukleotidtherapie…

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Wissenschaftler unter der Leitung der Forscher der UNC School of Medicine, Silvia Kreda, Ph.D., und Rudolph Juliano, Ph.D., entwickelten eine verbesserte Oligonukleotid-Therapiestrategie mit dem Potenzial zur Behandlung anderer Lungenerkrankungen wie COPD und Asthma

CHAPEL HILL, NC – Wissenschaftler der UNC School of Medicine leiteten eine Zusammenarbeit von Forschern, um eine potenziell leistungsstarke neue Strategie zur Behandlung von Mukoviszidose (CF) und möglicherweise einer Vielzahl anderer Krankheiten zu demonstrieren. Es handelt sich um kleine Nukleinsäuremoleküle, die Oligonukleotide genannt werden, die einige der Gendefekte korrigieren können, die CF zugrunde liegen, aber von bestehenden Modulatortherapien nicht angegangen werden. Die Forscher verwendeten eine neue Transportmethode, die traditionelle Hindernisse beim Einbringen von Oligonukleotiden in Lungenzellen überwindet.

Wie die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Nucleic Acids Research berichteten, demonstrierten sie die beeindruckende Wirksamkeit ihres Ansatzes in Zellen eines CF-Patienten und in Mäusen.

„Mit unserer Oligonukleotid-Abgabeplattform konnten wir die Aktivität des Proteins wiederherstellen, das bei CF nicht normal funktioniert, und wir konnten mit nur einer bescheidenen Dosis eine verlängerte Wirkung feststellen. Wir sind also sehr gespannt auf das Potenzial dieser Strategie. “, sagte die leitende Autorin der Studie, Silvia Kreda, PhD, außerordentliche Professorin am UNC Department of Medicine und der UNC Department Biochemistry & Biophysics und Mitglied des Marsico Lung Institute an der UNC School of Medicine.

Kreda und ihr Labor arbeiteten an der Studie mit einem Team unter der Leitung von Rudolph Juliano, PhD, Boshamer Distinguished Professor Emeritus in der UNC-Abteilung für Pharmakologie und Mitbegründer und Chief Scientific Officer des Biotech-Startups Initos Pharmaceuticals.

Etwa 30.000 Menschen in den Vereinigten Staaten haben CF, eine Erbkrankheit, bei der Genmutationen das funktionelle Fehlen eines wichtigen Proteins namens CFTR verursachen. Ohne CFTR wird der Schleim, der die Lunge und die oberen Atemwege auskleidet, dehydriert und sehr anfällig für bakterielle Infektionen, die häufig auftreten und zu fortschreitenden Lungenschäden führen.

Behandlungen für CF umfassen jetzt CFTR-Modulator-Medikamente, die in vielen Fällen die teilweise CFTR-Funktion effektiv wiederherstellen. Allerdings können CFTR-Modulatoren etwa zehn Prozent der CF-Patienten nicht helfen, oft weil der zugrunde liegende Gendefekt von der Art ist, die als Spleißdefekt bekannt ist.

CF- und Spleißdefekte

Spleißen ist ein Prozess, der auftritt, wenn Gene in temporäre RNA-Stränge kopiert oder transkribiert werden. Ein Komplex aus Enzymen und anderen Molekülen zerhackt dann den RNA-Strang und setzt ihn wieder zusammen, typischerweise nach dem Löschen bestimmter unerwünschter Segmente. Das Spleißen findet bei den meisten menschlichen Genen statt, und Zellen können die RNA-Segmente auf unterschiedliche Weise wieder zusammensetzen, sodass aus einem einzigen Gen verschiedene Versionen eines Proteins hergestellt werden können. Fehler beim Spleißen können jedoch zu vielen Krankheiten führen – einschließlich CF, wenn das Gen-Transkript von CFTR falsch gespleißt wird.

Im Prinzip können richtig konstruierte Oligonukleotide einige Arten von Spleißdefekten korrigieren. In den letzten Jahren hat die US-Gesundheitsbehörde Food and Drug Administration zwei Therapien mit „Splice Switching Oligonukleotid“ für erbliche Muskelerkrankungen zugelassen.

In der Praxis war es jedoch für einige Organe eine extreme Herausforderung, Oligonukleotide in Zellen und an die Stellen innerhalb der Zellen zu bringen, an denen sie RNA-Spleißdefekte korrigieren können.

„Es war besonders schwierig, signifikante Konzentrationen von Oligonukleotiden in die Lunge zu bringen, um Lungenerkrankungen zu bekämpfen“, sagte Kreda.

Therapeutische Oligonukleotide müssen, wenn sie ins Blut injiziert werden, einen langen Kampf biologischer Systeme durchlaufen, die den Körper vor Viren und anderen unerwünschten Molekülen schützen sollen. Selbst wenn Oligonukleotide in Zellen gelangen, werden sie meistens in Vesikel, den Endosomen, eingeschlossen und aus der Zelle zurückgeschickt oder von Enzymen abgebaut, bevor sie ihre Arbeit verrichten können.

Eine neue Lieferstrategie

Die von Kreda, Juliano und ihren Kollegen entwickelte Strategie überwindet diese Hindernisse, indem sie dem Spleißschalt-Oligonukleotid zwei neue Funktionen hinzufügt: Erstens sind die Oligonukleotide mit kurzen, proteinähnlichen Molekülen, sogenannten Peptiden, verbunden, die ihnen bei der Verteilung im Körper helfen sollen und in Zellen gelangen. Zweitens gibt es eine separate Behandlung mit kleinen Molekülen namens OECs, entwickelt von Juliano und Initos, die den therapeutischen Oligonukleotiden helfen, ihrem Einschluss in Endosomen zu entkommen.

Die Forscher demonstrierten diesen kombinierten Ansatz in kultivierten Atemwegszellen eines menschlichen CF-Patienten mit einer häufigen Spleißdefekt-Mutation.

„Die einmalige Zugabe zu diesen Zellen in einer relativ niedrigen Konzentration korrigierte CFTR im Wesentlichen auf ein normales Funktionsniveau, ohne Anzeichen einer Toxizität für die Zellen“, sagte Kreda.

Die Ergebnisse waren mit OECs viel besser als ohne und verbesserten sich mit der OEC-Dosis.

Es gibt kein Mausmodell für CF mit Spleißdefekt, aber die Forscher testeten ihren allgemeinen Ansatz erfolgreich mit einem anderen Oligonukleotid in einem Mausmodell eines Spleißdefekts, der ein Reportergen betrifft. In diesen Experimenten beobachteten die Forscher, dass die Korrektur des Spleißdefekts in der Mauslunge nach einer einzigen Behandlung mindestens drei Wochen anhielt – ein Hinweis darauf, dass Patienten, die solche Therapien erhielten, möglicherweise nur sporadisch dosiert werden müssen.

Die Forscher planen nun weitere präklinische Studien zu ihrer möglichen CF-Behandlung in Vorbereitung auf mögliche klinische Studien.

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Yan Dang, Catharina van Heusden, Veronica Nickerson, Felicity Chung, Yang Wang, Nancy Quinney, Martina Gentzsch und Scott Randell waren weitere Mitwirkende an dieser Studie des Marsico Lung Institute; Ryszard Kole, Co-Autor der Abteilung für Pharmakologie der UNC.

Die Cystic Fibrosis Foundation und die National Institutes of Health unterstützten diese Arbeit.

Scientists Demonstrate Promising New Approach for Treating Cystic Fibrosis

Source: https://bioengineer.org/scientists-demonstrate-promising-new-approach-for-treating-cystic-fibrosis/

wissenschaftler-zeigen-vielversprechenden-neuen-ansatz-zur-behandlung-von-mukoviszidose

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